Нека започнем с цифри…

Онкологичните заболявания са втората водеща причина за смъртност в световен мащаб след сърдечно-съдовите болести. По данни на НСИ така стоят нещата и в България. За 2018 в регистрите ни са записани 294 366 наши сънародници с онкологично заболяване, като този брой за съжаление е нарастнал спрямо предходната 2017г. Най-голям е процентът на хората със засягане на кожата (в т.ч. са меланомите) – около 62 хил.души, следван от рака на гърдата (54 хиляди души, основно жени) и новообразуванията, засягащи храносмилтелната система – 42 хил. души (от тях 20 хил. са със засягане на дебелото черво).


Скринингът за мутации в гените, за които е известна връзка с канцерогенезата е важна част от стратегията за профилактика на онкологичните състояния, за ранната диагностика, прогнозата и лечението им. С непрекъснатото развитие на технологиите и навлизането на нови възможности за изследвания в медицината, се натрупаха знания, помагащи за по-доброто разбиране на онкологичните състояния и за по-ефективната терапия.

Вече е известно например, че между 50 и 75% от фамилните случаи на рак на яйчника се дължат на мутация в BRCA гените. Тези гени станаха известни заради холивудската актриса Анджелина Джоли, която губи майка си, баба си и леля си от рак, а извършените генетични изследвания при нея доказаха носителство на мутация в BRCA1 гена. Това прави нейният риск за развитие на рак на гърдата 87%, а на яйчниците – 50%.

През 2013г Джоли избра да си направи двойна мастектомия, а две години по-късно се подложи и на операция за отстраняване на яйчниците и фалопиевите тръби и така изведе рака и себе си пред светлините на прожекторите. Много жени разпознаха себе си в нейната история и потърсиха информация и възможности за генетични изследвания. И ракът стана малко по-познат. И малко по-малко страшен. А когато познаваш врага, с който се бориш, можеш да вземеш информирани решения и да избереш по-успешна стратегия в битката. Както направи Анджелина.


Ракът е сложно заболяване. С много лица. И може да се развие навсякъде в тялото, в различни видове – рак на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на слюнчените жлези, на мозъка, на костите, на кръвта, на кожата. Различните видове рак имат сходни черти, но свой специфичен път на развитие и разпространение в организма. Някои форми нарастват бързо и се разпространяват бързо. При други тези процеси протичат много бавно. Едни форми на рак се лекуват най-успешно с хирургична интервенция. Други реагират добре на химиотерапия. Важно е за всеки пациент да бъде открит най-правилният път.


Защо възниква ракът?


Нормално клетките следват определен график на клетъчното делене съгласно точно определени механизми – в синхрон, валиден за целия организъм. Те умират, когато са увредени или изхабени и мястото им се заема от други нормални клетки. Но раковите клетки са различни. Те са двойници на нашите, иначе нормални клетки, които се променят и сякаш полудяват.

И уж са клетки със същите гени, а са различни – силни, инвазивни, безсмъртни. Те изтласкват нормалната тъкан и завлядват организма, от който са произлезли и от чиито контрол са се измъкнали, унищожавайки го със своето безсмъртие.


Ракът вероятно е бил спътник на човека през цялата му история – известно е, че мумии от древен Египет носят следи от рак на костите (остеосарком) по себе си. Най-древното описание на рака е датирано на 3000 г.пр.н.е. и е върху древен папирус. Бащата на медицината Хипократ (460-390 г пр.н.е.) вероятно е къстникът на това заболяване – той пръв използва термините „carcinos” и „carcinoma”, правейки аналогия на формата на туморното образование с формата на черупката на морския рак. Гален (130-200 г.н.е.) употребява „oncos”, за да опише тумора – преведено от гръцки език думата “onko” означава буца, маса.

Генетичната природа на рака е предположена за пръв път през 1902 г от немския зоолог Теодор Бовери, който изказва хипотезата за наличие на контрол на клетъчния цикъл и на фактори в клетката, които потискат преобразуването й в туморна. Ракът е генетична болест на клетъчно ниво. Не на ниво организъм. Мутациите възникват в една клетка по време на живота на индивида и последствията касаят целия организъм. Отключеният неконтролируем клетъчен растеж води до инвазия на клетъчна маса в околните тъкани с образуване на собствена кръвоносна система за захранване на туморната маса с кислород и хранителни вещества. Някои туморни клетки може да се отделят от първичния тумор и да се придвижат през лимфата и кръвотока до други части на тялото, където да формират нова колония с метастази.


Ракът е често заболяване. Затова не е изненада, че на практика всеки човек е имал среща с него покрай свой близък или познат, който е бил болен. Малка част от онкологичните състояния обаче са фамилни или наследствени, повечето се дължат на нововъзникнали мутации.

Фамилни са тези случаи, при които в едно семейство има рак в няколко поколения и сред повече близки родственици, но генетичната основа не е известна. Появата на определено онкологично състояние в дадена фамилия може да се дължи на сходен начин на живот или на сходно излагане на рискови фактори – напр. тютюнопушене, затлъстяване, честа употреба на вредни храни. Но може и да се дължи на мутация, предавана в поколенията.


Наследствени са тези случаи, при които генетичната основа на рака е вече известна и идентифицираната мутация се открива при всички засегнати в семейството, дори и те да са само двама души (напр. родител и дете). Едва 5-10% от онкологичните състояния са наследствени и се дължат на унаследяване на мутация, открита при родител.


Как възниква ракът?


Клетките, изграждащи нашите тъкани постоянно се делят чрез процес, наречен митоза. В резултат на това делене е възможно да възникнат случайни увреждания в ДНК молекулата, но клетката разполага с множество механизми, с които да ги предотврати или поправи. Ако настъпилите ДНК-увреждания бъдат разпознати и не могат да бъдат поправени, то клетката бива унищожена, чрез т. нар. програмирана клетъчна смърт (апоптоза), а остатъците от този процес на унищожаване се изчистват от имунната система на организма. Такава е стратегията за контрол на клетката. И тя обикновено работи.

Ако контролният механизъм обаче бива възпрепятстван – например заради две или повече мутации в определени гени, които отговарят за това, то тогава клетката може да избегне апоптозата и да оцелее, въпреки че трябва да умре. Тя може да се дедиференцира, да започне некотролируемо да се дели и да произвежда себеподобни безсмъртни клетки, от които организма няма нужда. Така ще даде начало на туморен процес, познат ни като онкогенеза.


Провокиращи фактори може да бъдат и прекарана вирусна инфекция, като HPV, облъчвания с радиоактивни лъчения, излагане на различни химични агенти, носителство на генна мутация или епигенетични промени, които да доведат до промяна в активността на различни гени и други.


Раковите клетки имат специфични характеристики – те се делят притеснително бързо, много по-бързо от заобикалящите ги нормални клетки. Те изглеждат различно – имат по-окръглена форма от тази на нормалните клетки, тъй като мембраните им са по-течни и имат различни антигени по повърхността си, а ядрата им са големи и уродливи. При деленето раковата клетка произвежда наследници, които унаследяват изменените й характеристики и също са ракови клетки. Те подлежат на „трансплантиране” – известно е, че ако ракови клетки бъдат инжектирани в здрава тъкан те ще пролиферират там. Имат променена повърхност, което им позволява лесно да завземат всяко налично пространство и да изместват нормалната тъкан със своята инвазия. При разрастването и достигането до кръвния ток и лимфата могат да бъдат транспортирани до други, отдалечени части на тялото, където да метастазират. В раковата тъкан бива стимулиран процесът на ангиогенеза, като се изграждат капиляри, които развиват разклонения и чрез тях се доставят кислород и хранителни вещества към тумора.


Канцерогенезата е многостъпален процес, при който една нормална клетка се превръща в ракова. От генетична гледна точка, се счита, че за изява на туморен процес е необходимо акумулиране на най-малко две мутационни събития в жизненоважни гени на една клетка, които да засегнат различни гени, контролиращи клетъчния растеж и делене. Т.е. една мутация обикновено не стига, за да се превърне нормална клетка в ракова. Но една клетка е достатъчна, за да започне канцерогенеза.


Кои гени са отговорни за канцерогенезата?


Най-честите групи от гени, мутации в които се асоциират с развитие на туморен процес са прото-онкогените и тумор-супресорните гени.
Тумор-супресорните гени могат да бъдат възприемани като пазители на клетката. Самото им име показва основната задача, която имат – да потискат туморогенезата, действайки като охранители. Те държат клетката под контрол като забавят клетъчното делене, потискат клетъчната пролиферация, поправят грешки в ДНК чрез репарационните системи на клетката, контролират програмираната клетъчна смърт (апоптозата).


Възникването на мутации в тези гени ги изключват, деактивират действието им и клетката може да излезе от контрол. Счита се, че възникването само на 1 мутация в един тумор-супресорен ген обикновено не е достатъчно условие да се развие рак. Съществува „хипотезата на двойния удар”, според която възникването на соматична мутация в тумор-супресорен ген, в допълнение към унаследена герминативна, е условието, водещо до туморогенеза. Така наличието на една мутация създава предразположението за рак, а появата на втора го отключва. Основният пазител на генома ни е генът със скромното име ТР53.


Прото-онкогените са другите ключови гени за клетката, които участват в контрола на клетъчния цикъл и клетъчното делене. Мутации в тях ги активират и могат да отключат неконтролируемото клетъчно делене и клетъчен свръх растеж заради свръхпродукция на растежни фактори, синтез на рецептори за растежни фактори, които работят и без наличето на стимулиращите ги растежни фактори, отключването на гени които иначе не работят и т.н. Ако възникне мутация в прото-онкогена или се промени нивото на експресията му, той се трансформира в онкоген и настъпва дерегулация и промяна на клетъчния цикъл. Продуктите на онкогените се наричат онкопротеини. В момента са известни около 30 онкогена, като някои Ретровируси притежават онкогени – например такъв е Епщайн-Бар вирус, който причинява лимфом на Бъркит. Онкогените се активират и от различни генетични вариации като транслокации, точкови мутации, делеции, инсерции.

Видове мутации и рак:

Герминативни и соматични мутации


Всяка клетка в тялото – и нормалната, и туморната, има един и същ набор от около 30 хиляди гена, като разликите са в това кои гени са включени и работят и кои са изключени. Всеки рак е генетичен, но не всеки рак е наследствен (т.е. не всеки е унаследен от родител или може да се предаде в поколението).


Мутациите, касаещи онкологичните състояния могат да бъдат унаследени от родителите (т.нар. герминативни мутации) и да бъдат придобити от определени клетки на някакъв етап от живота (т.нар. соматични мутации). Герминативните мутации се носят от всяка клетка на индивидите и се унаследяват като се предават в поколението им. Те са виновниците за наследствените форми на рак. Соматичните мутации са придобити като резултат от грешки по време на клетъчното делене или поради излагане на канцерогени. Т.е. те възникват на по-късен етап от живота на индивида, като засягат само негови конкретни клетки и не се предават в поколението му. В процеса на стареене на човешкия организъм, клетките все по трудно се справят с поправката на настъпилите ДНК-увреждания и е възможно спонтанно възникнали генетични изменения (мутации) да не бъдат разпознати и унищожени, поради което да повишат риска от развитие на злокачествено заболяване. Именно това са т.нар. соматични мутации, които са спорадични, спонтанно възникващи. Соматичните (придобити) мутации са много по-чести от герминативните (унаследените) и повечето видове рак се дължат именно на възникването на соматични мутации. На ниво ДНК, герминативните и соматичните мутации могат да са най-различни. От много дискретни, засягащи само една или няколко букви от последователността на ДНК молекулата – до големи пренареждания, липса или удвояване на участъци в гените с различна големина. Като цяло, раковите клетки носят повече мутации, отколкото нормалните клетки.


Кое може да предизвика промяната на една клетка от нормална в ракова?


Индивидуалният риск от развитие на раково заболяване зависи от комбинацията от наследствени фактори и фактори на околната среда. Броят на факторите на средата, оказващи влияние, на практика е огромен. Йонизиращата радиация има ясно изразено канцерогенно действие. Изследвано е влиянието на затлъстяването, употребата на алкохол, на орални контрацептиви, липсата на физическа активност, дори употребата на боя за коса и лекарствени препарати на растителна основа и други. Доказани рискови фактори за туморогенеза са тютюнопушенето, инфекциите, радиацията, имуносупресивните медикаменти при органна трансплантация. Механизмът на действие на всички канцерогени е един и същ, а именно увреждане на ДНК молекулата. Очевидно раковите клетки могат да включват различен брой мутирали гени. Важен е броят на мутациите, а не тяхната последователност. Провокиращ фактор може да бъде химически канцероген, радиация или вирус.


Ясно е, че някои рискови фактори могат да бъдат избягвани, други – не. Например и тютюнопушенето, и наличието на мутация в определен тумор-супресорен ген са рискови фактори за някои видове рак, но само тютютнопушенето може да бъде елиминирано.


Как могат генетичните изследвания да помогнат за диагностиката и лечението на рака?

Персонализираната медицина отдавна навлезе в клиничната практика и е задължителна част от работата на добрите онколози. Вече е известно, че различната ефективност на прилаганата стандратна терапия при пациенти с онкологични състояния и различният им отговор към нея се дължат на генетичните различия както в генома на пациентите, така и в раковия геном. Изследванията в областта на Фармакогеномиката например помагат да се предвиди ефикасността и токсичността на терапията – 1) Лекарството не е токсично, но и не помага, 2) Лекарството е токсично и не помага, 3) Лекарството е токсично, но помага и 4) Лекарството не е токсично и помага.


От друга страна, изследването на туморния геном може да помогне за прецизиране на таргетната терапия, а изследването на генома на пациента може да определи лекарствения му метаболизъм (бърз-бавен метаболизъм). Могат да се търсят герминативни мутации (които се унаследяват от родителите и се предават в поколението) в гени, асоциирани с повишен риск за развитие на онкологично състояние, а това има отношение към профилактиката на тези състояния при близките на пациента.
Високотехнологичните генетични изследвания от ново поколение в онкологията .

Изследване на раковия геном


Всеки тумор е различен и има уникален геномен профил, като този профил може да се променя с развитието на заболяването. Някои от мутациите в раковия геном са следствие от туморния процес, а не причина за възникването му, като с нарастването на тумора нарастват и генетичните изменения в клетките му. Дори в един и същ тумор могат да бъдат открити много и различни мутации. Ето защо, информацията за генетичния профил на тумора е важна, за да се прецени най-правилният подход за терапия и проследяване при всеки пациент, особено в случаите на прилагане на таргетна терапия, насочена към конкретен тип прицелен рак.
Някои мутации се откриват често при определени видове рак и идентифицирането им позволява диагнозата да бъде потвърдена. Генетични изследвания се използват и при проследяване на отговора при терапия – например при миелопролиферативните онкологични състояния се открива мутацията JAK2:V617F. Съществуват много чувствителни генетични тестове, които могат да определят колко копия от тази мутация са налични в изследваната кръвна проба. Процентът на мутантните копия се проследява в течение на времето и така може да се мониторира отговора на организма към извършваната терапия.


При други видове рак генетичните изследвания могат да бъдат използвани като предиктор за по-тежка или по-лека прогноза при конкретен пациент, а това да напътства и интензивността на терапевтичните процедури. Например при пациенти с остра миелоидна левкемия (AML) наличето на мутация в гена FLT3 в изменените клетки е индикатор за по-лоша прогноза, в сравнение с пациентите, при които левкемията е без мутация в този ген. От друга страна, пациенти със соматична мутация в гена NPM1 са с по-добра прогноза от пациенти, които не носят такава мутация в раковите клетки.

Генетичните изследвания се прилагат много интензивно за целите на т.нар. таргетна терапия с лекарства от ново поколение. Медикаментите за лечение на конкретни онкологични състояния могат да бъдат разработени насочено към конкретни генетични изменения в раковата клетка и да са таргетирани към синтезирания променен белтък. Такава е стратегията например при т.нар. HER2+ пациентки с рак на гърдата, при които има увеличен брой копия на гена HER2, вследствие на което се произвеждат прекалено много копия от кодирания белтък. При тези пациентки стандартната химиотерапия не е ефективна и се прилага терапия с други медикаменти, дизайнирани да атакуват специфично HER2 позитивния рак. Таргетна терапия, разработена към конкретни мутации в раковата клетка се прилага все по-широко при редица форми на рак, в т.ч. остра лимфоцитна левкемия, гастроинтестинални стромални тумори (GARS), недребноклетъчен белодробен карцином, някои видове Неходжкинов лимфом, меланома. От друга страна някои лекарства не действат, ако прицелните ракови клетки носят определени мутация, какъвто е случаят при пациенти с колоректален карцином и мутации в RAS гените. Наличието на мутации в RAS гените на туморните клетки на рак на дебелото черво предполага резистентност при терапия с конкретни медикаменти и затова мутационният статус на изменените клетки трябва да се провери с генетични изследвания преди започването на терапията. При случаите с недребноклетъчен белодробен карцином пък е обратното – терапията е ефективна именно при наличето на соматична мутация в гена EGFR.


Изследване на генома на пациента


При около 5-10% от случаите с рак се откриват мутации, които са унаследени от родител и са в гени, асоциирани с канцерогенезата. Идентифицирането на такива мутации би показало дали членове на фамилията, при които няма данни за онкологично състояние към момента носят тази мутация и са с повишен риск от развитие на рак. Това би позволило провеждането на редовни скринингови дейности, насочени към ранното откриване на евентуални туморни процеси с оглед ефективна профилактика.
Извършването на генетични изследвания за търсенето на мутации в асоциираните с рака гени е важно за цялото семейство, не само за конкретния индивид, но генетичното тестване и получаването на информация за резултата от него винаги е въпрос на личен избор.
Препоръки за извършване на такива генетични изследвания се дават на хора с позитивна фамилна история за онкологично състояние. Важно е получените резултати от извършения тест да бъдат адекватно интерпретирани и ясно да показват наличието или отсъствието на мутации в конкретен ген, като тази информация да позволи извършването на ефективна профилактика. Ето защо е важен правилният подбор на гени за изследване.

Откриването на мутация, предразполагаща към развитието на рак не винаги означава, че задължително ще се развие. Обикновено вероятността това да се случи се дава в цифри. Така например откриването на патогенна мутация в BRCA1 гена определя риск за развитие на рак на гърдата между 50 и 85% и риск за рак на яйчника – между 40 и 60%. Мутация в гена-близнак BRCA2 от друга страна дава вроятности съответно между 50 и 80% за рак на гърдата и 10-27% за овариален карцином.


Кога може да предполагаме фамилен рак?

• Когато в семейството вече има няколко случаи с един тип рак
• При поява на рак с ранно начало – в по-ранна възраст от обичайната, напр. развитие на рак на дебелото черво на 20 г
• При повече от един вид рак при един и същи човек – напр. рак на гърдата и рак на яйчниците
• При развитие на тумор билатерално при чифтните органи – напр. рак и на двете гърди
• При развитие на рак в нетипичния пол – напр. рак на гърдата при мъже
• При рак в няколко поколения в семейството


Как се избира кои гени да бъдат изследвани при конкретните семейства?


За някои гени е установена асоциация между наличието на патогенна мутация в тях и развитието на конкретни онкологични състояния. С развитието на генетичните изследвания от ново поколение стана възможно включването за едновременно изследване в един панел на група от няколко гена, асоциирани с конкретен вид рак. Включването на тези гени става след внимателния им подбор на база наличните данни за връзка между наличето на мутации и повишен риск за развитие на рак.
Най-известният ген от Тумор-супресорните гени е TP53, чиято главна роля е да запазва стабилността на генома, да инициира апоптоза и да потиска туморния растеж. Мутации в гена водят до инактивиране на функциите на p53 белтъка. Герминативни мутации в този ген водят до повишен риск от развитие на малигненото заболяване Li-Fraumeni syndrome (25x повишен риск от развитие на злокачествено заболяване преди 50 годишна възраст).
Мутации в тумор-супресорните гени BRCA1 и BRCA2 се асоциират най-често с рак на гърдата и на яйчниците, но се съобщава и за връзка с развитието на рак на панкреаса и простатата. Идентифицирани са повече от 350 мутации в BRCA1 гена и повече от 200 в BRCA2 гена. При около 40-50% от семействата с болни от рак на гърдата има наличие на мутации в BRCA1 гена и доживотният риск от развитие на рак е 60-85%. Мутации в BRCA2 гена се откриват в 30-40% от семействата и при тях доживотният риск също е 60-85%.
Мутации в APC гена са отговорни за изява на рак на дебелото черво, т.нар. фамилна аденоматозна полипоза. При това състояние в епитела на дебелото черво се образуват множество полипи, като в 90% от случайте може да се развие злокачествено заболяване. Колоректалният рак се счита за пример за туморно заболяване, за изява на което се изисква наличие на множество мутации. Аденомите (доброкачествени образувания) на дебелото черво са предшествениците и често има мутации в RAS гените. При прехода от аденом към туморно заболяване възникват мутации и в други гени – основно гени за регулиране на растежа на тъканите като TP53, DCC, SMAD2 и SMAD4.
Предланият от нас панел „Скрининг за Наследствен карцином“ включва изследване на 49 гена, асоциирани със 17 Наследствени форми на рак (в т.ч. Рак на гърдата, Рак на яйчниците, Рак на дебело черво, Рак на простата, Рак на панкреаса, Рак на стомаха, Неврофиброматоза, Ретинобластома, Фамилна параганглиома, Рак на тироидна / паратироидна жлеза, Хондросаркома, Феохромоцитоза, Рак на ендометриума, Ендрокринна неоплазия). В панела, разработен конкретно за Наследствен рак на гърдата и на яйчника се изследват 21 гена, асоциирани с него, а панелът за колоректален карцином включва 7 гена, асоциирани с рак на дебелото черво.
Извършването на генетичните изследвания е многостъпален процес, който включва срещи с клинични специалисти и експерти по генетика на няколко пъти:


• Идентифициране на хората в риск
• Консултиране преди пристъпването към генетично изследване
• Подписване на информирано съгласие за генетично изследване
• Избор на подходящ тест за търсене на мутации в определени прицелни гени
• Извършване на анализа
• Интерпретация на резултатите
• Консултиране на получените резултати от генетичното изследване


Генетичните тестове за наследствени и соматични ракови заболявания са в основата на правилната диагноза и лечение при засегнатите пациенти и ранната превенция на техните роднини, носители на генетични мутации, асоциирани с риск от развитие на онкологично заболяване. С помощта на генетичните тестове за откриване и превенция на ракови заболявания, лекарите могат да бъдат насочени при избора на правилните терапевтични възможности.

Категории: Статии