КОГА Е ВАЖНО ДА ЗНАЕМ НОСИТЕЛСКИЯ СИ СТАТУС ПО ОТНОШЕНИЕ НА РЕДКИ ГЕНЕТИЧНИ ВАРИАНТИ?

Какво представляват генетични изследвания за носителство?
Генетичен скрининг за носителство е извършването на изследвания, целящи да определят дали един здрав човек е носител на генетични варианти, свързани с наследствени болести. В някои случаи комбинация от два генетични варианта, унаследени по един от всеки родител ще бъде причина за проява на дадено заболяване. Рискът за раждане на дете, засегнато от генетична болест в семейство, в което и двамата партньори са носители по отношение на гена-виновник, е 25% или 1/4. Получените резултати от генетичния скрининг се използват за определяне на риска за двама партньори да създадат дете с конкретна генетична болест. Тази информация може да бъде особено важна в случаите, когато се налага прилагане на технологиите за асистирана репродукция, за да се помогне на всяко семейство да се сдобие с мечтаното здраво дете. Добре е да се знае, че скрининг за носителство на патогенни варианти в даден ген се прави само веднъж, защото информацията, носена от нашата ДНК се записва там още в момента, в който сме заченати! Тя е идентична във всяка една клетка от тялото ни, през целия ни живот и не се променя.
Да си направим „пълно генетично изследване за всичко”?
Романът на човешкия геном е написан с над 3 милиарда генетични букви и включва историята на около 30 000 гена. Възможностите за „правописни грешки” са безкрайно много и те реално съществуват в генома на всеки един от нас. Но не всички допускани грешки са фатално тежки. Някои са съвсем безобидни и това дали ги има или не и дали ще бъдат открити или не – няма никакво значение.
Съществуват и доказано патогенни варианти, които обаче са с много ниска честота и шансът да се срещнат двама техни носители, да създадат дете и в него да се комбинират именно двата патогенни варианта на родителите е много, много малък. Но разбира се, лотарията на живота може да бъде абсолютно непредвидима…
Познанията ни за други варианти към настоящия момент не могат да дадат ясна и еднозначна дефиниция дали са патогенни или не. Затова те биват разглеждани като варианти с неясно клинично значение (VUS – variant of unknown significance).
Има и такива генетични варианти, които са по-характерни или по-чести сред определени групи хора, населяващи даден географски район или принадлежащи към определена етническа група. Така например сред чернокожите е много висока честотата на носителство на мутацията за Сърповидно-клетъчна анемия, сред евреите Ешкенази – за болестта на Тай-Сакс, сред ромите – за определени невро-мускулни заболявания. Затова в тези популации съществува много по-голям риск за раждане на дете, засегнато от определено наследствено състояние и активното търсене на носители с цел предлагане на дородова диагностика в семейството, несъмнено е полезен и правилен ход.
За кои болести е разумно да се обмисля генетичен скрининг за носитество у нас?
Логично е това да бъдат нелечими, тежки състояния, за които е известно, че са с висока честота на носителство сред българската популация и за които са изяснени генетичните основи, а методите за откриване на носителство са надеждни и информативни.
Три от наследствените болести, които отговарят на тези условия са Муковисцидоза, Бета-таласемия и Спинална мускулна атрофия.
Муковисцидоза
Муковисцидозата е наричана още „болестта на 65-те рози” (на английски Cystic fibrosis или „Sixty five roses”, както е прозвучало името на болестта за едно 4-годишно дете, засегнато от нея).
Това е най-честото нелечимо наследствено заболяване сред бялата раса, познато още като Кистозна или Кистична фиброза. Дължи се на мутации в CFTR гена, които водят до засягане на функцииите на натриевите канали при жлезите с външна секреция. В резултат се създават предпоставки за задържане и натрупване на гъст жилав секрет, който е добра среда за развитие на патогенни микроорганизми и предпоставка за чести инфекции. Засягат се много системи и органи – най-често белите дробове и храносмилателната система, като тежестта на клиничните симптоми може да бъде различна. Симптомите на това нелечимо засега заболяване могат да се проявят преди раждането – например с ултразвукови данни за хиперехогенни чревни бримки при плода, които определят бременността като рискова за Муковисцидоза.

След раждането най-честа индикация за това състояние при новородените е наличието на т.нар. мекониум илеус, а в ранното детство – честите тежки белодробни инфекции и бавно наддаване на тегло на детето. Лечението е поддържащо, а надеждата в някои случаи е в трансплантацията на бял дроб. Средната продължителност на живота при засегнатите пациенти е между 12 и 30 години.
Има и семейства с репродуктивни проблеми, при които се достига до идеята за изследване на CFTR гена при партньора заради наличето на обструктивна азооспермия и двустранна липса на vas deferens (Congenital bilateral absence of the vas deferens – CBAVD). При тези пациенти обикновено липсват класическите симптоми за муковисцидоза, но репродуктивни неудачи в комбинация с генетичната находка насочват семейството към клиниките за асистирана репродукция.
До момента са открити и описани повече от 1500 различни молекулни дефекти в CFTR гена, като най-честата мутация е F508del – наричана още „делта F508”, откривана при по-голямата част от пациентите с муковисцидоза по целия свят. В България до момента са открити 53 различни мутации сред изследваните пациенти с клинична диагноза Муковисцидоза, като очаквано най-честата е „делта F508“ (55%). Всъщност голяма част от намерените в България мутации извън най-честите са уникални за конкретни семейства.
Честотата на носителство на мутации в CFTR гена сред българската популация се изчислява на 1/33; статистически – това са повече от 200 000 човека в страната. Всяка година у нас се раждат средно по 20 деца, засегнати от това нелечимо заболяване.
Единствената превенция е целенасоченото търсене на носители и извършването на пренатална диагностика.
Рискът за раждане на дете, засегнато от Муковисцидоза в семейство, в което и двамата партньори са носители е 25%.
Бета-таласемия
Бета-таласемия майорна е най-честата наследствено-предавана хемоглобинопатия у нас. Позната е още като „Средиземноморска анемия” и „анемия на Cooley”. Дължи се на наличието на две мутации – еднакви или различни в HBB гена, кодиращ бета-веригата на Хемоглобина. Хемоглобинът се намира в червените кръвни клетки и участва в преноса на кислород . В резултат се нарушава преноса на кислород от еритроцитите, а малките пациенти са бледи, със силна анемия, като черният дроб и слезката са увеличени. Лечението е симптоматично, включва чести кръвопреливания, които са животоподдържащи за тези деца, а единствената надежда за излекуването им носи костно-мозъчната трансплантация.Носителите на бета-таласемия са с лека изява на състоянието – т.нар. минорна таласемия. Обикновено имат постоянно понижени нива на Хемоглобин Hb, MCV (среден обем на еритроцитите) и MCH (средно съдържание на Hb в еритроцитите) в кръвната си картина, които нерядко биват погрешно интерпретирани като резултат от желязо-дефицитна анемия. В случаите на таласемия обаче желязото е в нормални граници, а може да бъде и завишено и това прави приемането на желязо-съдържащи препарати неоправдано, а в някои случаи дори вредно за ключови органи като черния дроб и сърцето. Изследването, което прави картината по-ясна се нарича Електрофореза на хемоглобини. С този метод в специализирани лаборатории се определят нивата на HbF и HbA – хемоглобините, характерни съответно за плода по време на вътреутробното развитие (F / Fetal) и за възрастния човек (A / Adult). При носителите на бета-таласемия има понижен HbA в комбинация с по-високи нива на HbF от очакваните.

Данните за променени резултати от елеткрофорезата на Hb насочват към генетично изследване за търсене на мутации в гена HBB. Известно е, че честота на носителство на мутации в този ген е по-високо сред хората от Средиземноморския регион, вкл. и България и е далеч по-ниско сред северните европейски народи, Северна и Южна Америка и т.н. Официална статистика за България към момента няма, но по данни от 1984г носители на мутации, свързани с бета-таласемия са 1/40 човека. Изразено с езика на математиката това са около 170 000 човека в страната ни. Годишно в България се раждат между 2 и 5 деца с бета-таласемия майор.
Единствената превенция е търсенето на носители и извършването на пренатална диагностика.
Рискът за раждане на дете, засегнато от бета-таласемия в семейство, в което и двамата партньори са носители е 25%.
Спинална мускулна атрофия (СМА)
Спиналната мускулна атрофия е тежко наследствено невро-мускулно заболяване, свързано с дегенерация на двигателните неврони, проявяващо се с мускулна слабост. Има няколко форми, като тип 1 е най-тежкката и засяга деца в най-ранна детска възраст. Изходът е летален преди навършването на първата им годинка заради дихателна недостатъчност, дължаща се на слабост на мускулите на гръдния кош, подпомагащи дишането. При тип 2 и при тип 3 обикновено се стига до тежка инвалидизация и неблагоприятен изход на по-късен етап от живота на пациента.
Това наследствено състояние се дължи на липса (т.нар. делеция) на конкретна част от двете копия на гена, наречен SMN1. Двете увредени копия са унаследени по едно от всеки родител. В резултат на тази мутация при пациентите липсва белтъкът „моторен неврон за оцеляване”, кодиран от гена SMN1, който е важен за работата на невроните в гръбначния стълб, контролиращи движенията на мускулите.
Лечението на СМА е симптоматично и включва основно рехабилитация и специални грижи главно от страна на родителите на малките пациенти. Огромна надежда за засегнатите семейства дава новото поколение генна терапия с нусинерсен, който е активното вещество на придобилия популярност препарат Спинраза. За да бъде включен един пациент в тази терапия е нужно определяне чрез специфични генетични изследвания на броя копия на генът-близнак на SMN1 – центромерния SMN2.
Официални данни за честотата на носителство на СМА за България не са налични, но по литературни данни честота на носителство на патогенната делеция в SMN1 гена е 1/45 за бялата раса. Статистически погледнато – това са повече от 150 000 човека в страната ни.
Рискът за раждане на дете, засегнато от Спинална мускулна атрофия в семейство, в което и двамата партньори са носители е 25%. Превенцията се изразява в изследване за носителство при родствениците на семейство с родено дете със СМА, както и извършването на пренатална диагностика в ранните месеци на бременността (10-12 г.с).
Кой може да си направи генетично изследване за носителство?
Всяко семейство, което планира бременност може да избере да се включи в такова таргетно изследване за носителство на мутации в гените, отговорни за муковицидоза, бета-таласемия и спинална мускулна атрофия. Изследването е изцяло доброволно и се прави след провеждане на специализирана генетична консултация и подписване на информирано съгласие.
Задължително ли е и двамата партньори да си направят генетично изследване за носителство?
Изследването и на двамата партньори обикновено дава по-голяма сигурност при семейното им планиране. Възможно е генетично изследване да бъде извършено и само при единия от тях, а вторият партньор да се изследва насочено само за конкретен ген при открито носителство на патологичен вариант в първия партньор.
Кога е най-добре да се направи генетично изследване за носителство?
Най-разумно е изследването да бъде извършено преди планиране на бременност. Така партньорите имат по-големи възможности за семейно планиране и достатъчно време за взимане на решения. Разбира се, изследване за носителство може да бъде направено и при настъпила бременност – с всички лимитиращи фактори като време за анализ и възможности за последващи действия.
Какво следва, ако и двамата партньори се окажат носители по някой от изследваните гени?
Получаването на резултатите от изследването задължително е съпроведено от консултация с генетик. Откриването на носителство на патологични варианти в един и същи ген и при двамата партньори позволява коментиране на възможностите за предстояща бременност, както и навременното планиране на необходимите диагностични процедури при настъпването й. Дородовата диагностика позволява получаването на информация за генетичния статус на плода в ранните етапи на бременността, а от там – и възможност за вземането на навременни решения от страна на семейството. С развитието на научните и диагностични технологии се открива възможност и за извършване на предимплантационна диагностика (PGD) при семейства с родено дете с конкретна генетична болест или с доказано носителство при бъдещите родители.
Откриването на носителски статус на един от партньорите предполага възможност за изследване и на неговите близки роственици и техните партньори.

Къде може да се направи генетичен скрининг за носителство?
В Лаборатория „ГЕНИКА” предлагаме генетични изследвания от най-висок клас, свързани с профилактика на различни вродени състояния. Вече повече от 10 години ние сме на разположение на своите пациенти от страната и чужбина, предлагайки широка гама от изследвания, кратки срокове за анализ, надеждни и информативни резултати и специализирани консултации.
Доверете ни се, ние работим в полза на нашите пациенти. И работим добре!
Категории: Статии