Генетични тестове помагат за подобряване на диагностиката на сърдечно-съдовите заболявания и прецизиране на лечението им.

„Много сърдечно-съдови заболявания, причинени от мутации в единичнен ген, са недостатъчно диагностицирани, тъй като клиничното секвениране на гени е недостатъчно използвано“.

Това казва д-р Дан Рейдър, ръководител на отдела по транслационна медицина и хуманна генетика в института „Пен Медисин“ на Пенсилванския университет. Неговият екип секвенира големи хетерогенни популации, за да разбере как редки генетични варианти допринасят за сърдечно-съдови заболявания.

Те откриват, че много лечими причинители са пропуснати, тъй като лекарите не изследват гените на пациентите. От 90-те години насам генетичните тестове в кардиологичната практика се препоръчват за пациенти, които имат симптоми на наследствено сърдечно-съдово заболяване или са изложени на висок риск, тъй като в тяхното семейство има известен патогенен вариант.

Решението за подлагане на генетично изследване се взима съвмество от пациента и лекаря след разглеждане на потенциалните ползи, рискове и ограничения на теста.

През 2020 г. Американската асоциация за сърдечно-съдови заболявания публикува изявление, препоръчващо генетично изследване за пациенти, диагностицирани с всички форми на кардиомиопатия, аритмични разстройства, съдови разстройства и липидни разстройства като фамилна хиперхолестеролемия.

Aсоциацията също така акцентира върху поне 30 гениотговорни, за сърдечно-съдови заболявания, базирайки се на научни проучвания на Американския колеж по медицинска генетика и геномика. „При пациенти, които имат клинична диагноза за наследствено сърдечно-съдово заболяване, генетичните тестове могат да идентифицират отговорната мутация и да помогнат за определяне на специфично лечение “, казва Киран Мусунуру, водещ автор на изявлението. Той е кардиолог и генетик от Института за сърдечно-съдови заболявания „Пен Медисин“.

Лекарите могат да поръчат генетични тестове, които варират от секвениране на отделен ген или панел от гени, които са били свързани със заболяването, до пълно секвениране на цели екзоми или цели геноми, което изследва покрива всички известни до момента гени.


Понастоящем секвенирането на целия геном се прилага много повече при провеждане на научни изследвания, отколкото в клиничната практика, тъй като служи за по-нататъшно познаване на връзките между гените и заболяванията.

Такива проучвания разкриват, че не рядко често срещани генни изменения с незначителен ефект (единични нуклеотидни полиморфизми), когато се комбинират, кумулативно увеличават риска от сърдечно-съдови заболявания.

Изследователите могат да използват тази информация, за да генерират полигенни оценки на риска, които отразяват предразположението на човек към заболяване, преди дори той да прояви някакви симптоми.

Възможността за взимане на превантивни мерки, вероятно ще ускори масовото използване на генетичното секвениране в клиничната практика. „Въпреки че лекарите все още отдават приоритет на клиничния скрининг, генотипирането е неизбежна тенденция, тъй като в крайна сметка сърдечно-съдовите заболявания имат много клинични решения“, казва кардиологът Уилсън Танг.

Той е специалист по сърдечна недостатъчност и трансплантация в Института за сърдечно-съдови заболявания на болницата в Кливланд. „Ако сърдечно-съдовите заболявания се идентифицират рано, има лекарства и процедури за намаляване на риска и подобряване на резултатите за пациентите“, обяснява той.

Кардиогеномиката може да спаси животи
Докато изследователите научават повече за механизмите, чрез които генетичните вариации допринасят за заболяването, те могат да започнат да проучват ефектите на известните лекарства върху избрани групи пациенти или да използват тези знания, за да разработят нови.

Например, мутациите в гените, кодиращи субединиците на йонните канали, са отговорни за 75% от случаите на Синдром на удължения QT (LQTS) – наследствен проблем със сърдечния ритъм, който може да бъде отговорен за около 3000 случая на внезапна сърдечна смърт при деца и млади хора в Съединените щати всяка година.

Изследването на тези гени (KCNQ1, KCNH2, SCN5A) не само потвърждава диагнозата, но може и да насочи към правилната терапия, тъй като само пациенти с определени мутации биха се възползвали от бета-блокерите. По този начин генетичните тестове не само носят клинична полза, но и са рентабилни. Необходимо е време новооткритите мутации, свързани със сърдечни заболявания, да станат част от системния подход за клинично тестване.

Все още не се правят тестове за много варианти на гени с доказано влияние върху хода или лечението на сърдечно-съдови заболявания. Един от най-добрите примери включва мутации в TTR гена, които са свързани с наследствена сърдечна амилоидоза, където отлагането на амилоид в сърдечните мускули затруднява способността на сърцето да изпомпва кръв. „Към момента има ефективно лечение за наследствена сърдечна амилоидоза, но тъй като заболяването не се разпознава и диагностицира навреме, а генетични тестове за TTR не се провеждат рутинно, тези пациенти не отговарят на условията за предписване на лекарството “, обяснява Рейдър.

По същия начин пациентите с дилатативна кардиомиопатия не се секвенират за мутации в гена LMNA, който е една от най-честите причина за тази диагноза. „Проучвайки данните от биобанката на института „Пен Медисин“ откриваме немалко хора със сърдечна недостатъчност, при които има патогенни варианти в LMNA гена“, казва Рейдър. Изследването за варианти в LMNA може да ускори диагностиката, да идентифицира рискови членове на семейството и да насърчи рутинно наблюдение с тестове за сърдечно-съдов скрининг. Освен това има мутации в три гена, свързани с фамилна хиперхолестеролемия, които кодират рецептора за липопротеини с ниска плътност (LDLR), аполипопротеин В (APOB) и пропротеин конвертаза субтилизин / кексин 9 (PCSK9). Генетично изследване за мутантни варианти в тези гени се прави рядко, въпреки че те повишават риска от това все по-често срещано и потенциално фатално, но лечимо състояние.

Преодоляване на пропуските

Кардиогеномиката е нова област. Все още значението на много генни варианти, свързани със сърдечно-съдови заболявания, не е добре известно и следователно е с ограничена клинична полза. По-нататъшното разбиране за това как тези варианти взаимодействат с други гени и фактори на околната среда ще помогне да се определи тяхната патогенност, смятат специалистите.

Има все още какво да учим и за генетичните варианти, които причиняват заболявания и са унаследени от предците ни. Повечето генетична информация идва от хора с европейски произход, които имат различен генетичен риск по отношение на определени болести в сравнение с хората от други етнически групи. Инициативите за секвениране на африканските популации започват да се занимават с този проблем.

Например, специфичен вариант на TTR гена, свързан със сърдечна амилоидоза, се среща с по-висока честота при хората от африкански произход, отколкото при тези от европейски произход. Това подчертава полезността на тестването на TTR при специфични етнически групи.

За България също има добре известни мутации в TTR гена, които се срещат в ендемични региони и се характеризират с определена клинична проява. Познавайки етническата принадлежност и месторождението на пациент с определена клинична проява, може генетичното изследване да се насочи дори към конкретен генен вариант.

Друго важно съображение е, че някои сърдечно-съдови заболявания засягат непропорционално жените, въпреки това насоките за лечение се базират до голяма степен на клинични изпитания при мъже. Тъй като все повече жени участват в научни изследвания и се публикуват повече специфични за пола анализи, нараства броят на характерните за пола интервенции за лечение и справяне със сърдечно-съдови заболявания. Няколко инициативи имат за цел да помогнат да се хвърли светлина върху потенциалните генетични механизми, лежащи в основата на наблюдаваните полови различия.

Проучването за здравето на генома на жените (WGHS) изследва геномите на над 25 000 първоначално здрави жени в САЩ, за да идентифицира потенциални генни варианти, свързани с големи здравословни проблеми, включително миокарден инфаркт и инсулт. Но това е сложна връзка. „Има много взаимодействия между гените и околната среда – някои са свързани с ко-експресирани генни варианти или гени-модификатори, а други вероятно са в резултат на начина на хранене, начина на живот или специфични за пола (хормонални) ефекти“, обяснява Танг.

Интегрирането на други данни също ще помогне да се изясни картината на сърдечно-съдовите заболявания. „Разработването на методи за оценка на епигенетичните белези в сърдечната тъкан, за да се разгледа мащабната протеомика в кръвта и метаболомиката, ще ни отведе на друго ниво на разбиране“, казва пък Рейдър.

Кардиогеномика и профилактика на заболяванията
Дешифрирането на начина на транскрибиране и изразяване на генетичния код е от ключово значение за персонализираната грижа. „Едноклетъчното секвениране и пространствената транскриптомика революционизираха способността ни да подкласифицираме болестите според техните основни механизми на молекулярно ниво“, обясня д-р Танг. Той се интересува особено от метаболомиката и разбирането как факторите на околната среда, като начина на хранене, влияят върху генната експресия. „Това динамично взаимодействие е много важно на клинично ниво, тъй като може да информира за интервенции, които облекчават риска“, смята той.

Идентифицирането на потенциално патогенни мутации, които оказват въздействие върху сърдечно-съдовата система, ще окаже съществено влияние върху кардиологичната практиката. „Непрекъснато научаваме за генетичната основа на не само класически наследствени сърдечно-съдови заболявания, но и често срещани заболявания като инфаркт и предсърдно мъждене“, споделя Мусунуру. Тези знания помагат за профилактиката на заболяванията чрез ранна намеса. „През следващите години трябва да е възможно да се използва секвениране на целия геном на много ранен етап от живота, за да се прогнозира по-добре бъдещото здраве на човека и да се насърчат профилактичните подходи за намаляване на доживотния риск от заболяване“, добавя той.

Тези усилия би трябвало да доведат до по-дълъг и по-здравословен живот.

проф. Албена Тодорова

Категории: Статии