Индивидуализираният подход, основаващ се на предварително генетично профилиране при пациента може да бъде само от полза, казва основателят на лаборатория „ГЕНИКА“.
ВИЗИТКА
Проф. Албена Тодорова е преподавател по Биохимия в Медицински университет – София.
Тя е един от основателите на лаборатория „ГЕНИКА“ – първата частна специализирана лаборатория за извършване на молекулярно-генетични тестове в България.
Ръководител е на сектора „Молекулярна генетика“ към лабораторията.
Не бива да следваме общи схеми и протоколи на лечение при генетично различни индивиди
Вече можем да прилагаме таргетна терапия при различни генетично верифицирани заболявания, когато познаваме мутацията и засегнатия ген.
В момента най-честите хромозомни патологии могат да бъдат откривани с неинвазивен пренатален тест. В допълнение към тези генетични тестове се включиха и някои добре известни микроделеционни синдроми, както и генетично обусловените болести на сърцето, интелектуален дефицит и др.
Около 4-5 деца със синдром на Даун се пропускат от биохимичния скрининг на година. Неинвазивният пренатален тест би детектирал и тези случаи
Някои патологии лекарят не може да установи, защото те не могат да се диагностицират нито с модерните ултразвукови изследвания, нито могат да бъдат прогнозирани на базата на фамилната история.
Лекарите и здравните специалисти трябва да информират хората, че генетичните изследвания са налични и възможни в България.
Проф. Тодорова, последните години бяха повратен момент в развитието на диагностиката на редките генетични заболявания при деца и възрастни, както и пренатално. Кои са новите постижения?
През 2023 г. ще честваме 20 г. от разчитането на човешкия геном и смятам, че това е най-голямото откритие и постижение на нашия век. Благодарение на него се случиха много неща в областта на диагностиката и лечението на редица заболявания – наследствени, онкологични и др. Всъщност бурното развитие на технологиите даде възможност човешкият геном да бъде разчетен за много кратко време – само за няколко години, вместо очакваните десетилетия. Тези технологии много бързо намериха приложение и в рутинната диагностика. В резултат, през последните години стана възможно огромен брой наследствени заболявания и онкологични състояния с генетична компонента да бъдат диагностицирани и изяснени на молекулно ниво. Това пък от своя страна позволи на фармацевтичните компании да започнат разработването на нови терапевтични молекули. Днес разполагаме с голям брой генни терапии, които навлизат във фаза клинични проучвания с много бързо реално приложение при хора. Така че това са новостите, с които можем да се похвалим в областта на медицината, диагностиката и лечението на редки генетични и онкологични заболявания.
При диагностицирането на кои заболявания има напредък, благодарение на геномното секвениране?
Всъщност напредък има по отношение на всички заболявания, които са провокирани от генетично изменение. Такива са вродените състояния и генетичните болести, които не са унаследени от родителите, а се дължат на мутации, нововъзникнали конкретно в даден индивид. При онкологичните заболявания, които са с генетична компонента също има голям напредък в последните години с прилагането на геномното секвениране.
До колко навременната диагноза чрез бързо геномно сканиране при критично болни новородени може да спаси техния живот?
След като диагностицираме даден пациент, в някои случаи може много бързо да се възползваме от нови, навлизащи в рутинната практика генни терапии. При болести, които не са нови, познати са от години, но са трудни за диагностициране и са нелечими до момента, е изключително важно диагнозата да бъде поставена много бързо, рано, навреме, за да може да започне правилната терапия. Тук мога да дам като пример витамин-зависимите епилепсии – това са болести, които могат да се лекуват с прием на определен витамин. Представете си – става дума за новородени току-що бебенца, на няколко дни, започват да проявяват гърчова симптоматика, започва се лечение със стандартни антиконвулсанти без никакъв ефект, а всъщност тези деца трябва да приемат определен витамин. Приемът на съответния витамин води до бързо овладяване на гърчовете и представлява доживотна животоспасяваща терапия за тези деца. В такива случаи геномното секвениране може бързо, в рамките на 2-3 седмици, да установи диагнозата и правилната терапия да бъде започната веднага.
Според информация в много международни издания бързото геномно секвениране може да спести много средства на пациента в бъдеще. Така ли е?
Да, така е, защото семействата с болно дете инвестират големи суми за нелечими в много случаи заболявания. Знаете, че хората пътуват, обикалят цял свят, търсят какво ли не като вариант за лечение. На държавно ниво здравната каса и други институции отделят също огромни средства за отглеждането на всяко болно дете. Новите терапевтични подходи с цел поправка на увреден ген, промяна на генната експресия или подпомагане на белтъчната функция, за щастие навлизат бързо в нашето ежедневие, но представляват съществено предизвикателство за обществото от финансова гледна точка. Така че аз смятам, че трябва да положим повече усилия в областта на превенцията. Например семейства, които вече имат болно дете, да получат възможност за пренатална диагностика при следваща бременност, за да не се допусне раждането на второ болно дете в семейството. Това вече би имало сериозен импакт върху финасовите ресурси за здравеопазване на всяка държава.
Честотата на онкологичните заболявания в последно време е много голяма. Как генетиката определя таргетните терапии при онкоболни пациенти?
За клиницистите химиотерапевти например беше изненадващо, когато се оказа, че за да подберат подходяща терапия за даден онкоболен пациент, е необходимо да извършат някакъв вид генетично изследване или геномно сканиране. Това в годините се наложи доста бързо. Например, беше ясно, че при пациенти с един и същи рак, на една и съща възраст, от един и същи пол, лекувани с една и съща терапия, единият оцелява, преборва болестта, а при другия изходът е летален. Каква е причината? Дълги години лекарите и учените са търсели отговор на този въпрос. Отговорът се крие в нашите индивидуални генетични характеристики. Единият пациент метаболизира медикамента по един начин, възползвайки се от неговия терапевтичен ефект, докато другият го метаболизира по друг начин и изпитва неговия токсичен ефект. Нашият уникален генетичен отпечатък определя отговорът ни към съответни терапии и на тази база вече се заговори за индивидуализиран подход, за персонализирана медицина и терапия. Не можем да следваме общи схеми и протоколи за терапия при генетично различни индивиди. Много по-важно е да стъпим на генетичната информация и на тази база да изградим индивидуализирана схема на лечение за всеки пациент: подбор на доза и продължителност на терапията, за да можем максимално да сме полезни на нашите пациенти. Ползите от терапията трябва многократно да превъзхождат риска от токсичния ефект на медикамента доколкото това е възможно. Така че генетичните изследвания масово навлизат и в онкологията, като много медикаменти вече са насочени дори към конкретни мутации. Например при рак на гърда вече е важно да определим BRCA1 и BRCA2 мутационния статус на пациентката, за да определим в кои случаи е подходящо да се приложат новите PARP инхибитори.
Лечението на онкоболните пациенти е според съответни протоколи. Доколко приложими са в болничните заведения тези нови практики, базирани на генетично профилиране?
Индивидуализираният подход вече е практика и в България. Фармакологичните компании, които разработват дадени терапевтични молекули и стратегии, осигуряват медикамента след определяне на генотипа на пациента. Здравната каса също участва в контрола на този процес, тъй като медикаментът се реимбурсира при пациенти, подходящи за съответната терапия, т.е. пациенти с определен генотип. За да се гарантира правилният терапевтичен подход, фармацевтичните компании от своя страна заплащат генетичните изследвания, което разтоварва финансово пациентите. По този начин индивидуализираният подход и персонализираната медицина са вече факт в България.
В процеса на лечение често ли се налага ревизия на терапията?
Да, често се налага. Както казах, в някои случаи трябва просто да се промени дозата, продължителността на лечението, в други може да се окаже, че даден медикамент изобщо не е подходящ за пациента и трябва изцяло да се смени терапията. Добре е преценката относно ефекта от терапията да бъде направена предварително, а не да действаме на принципа проба-грешка, както беше в годините назад, преди постиженията на генните и геномни технологии. Как се процедираше до сега? Пробваме един медикамент – не работи, сменяме, минаваме на втори, трети, но през това време пациентът освен, че не отговаря на терапията, изпитва и токсичния ефект на медикаментите, с които го третираме. Това влошава съществено качеството на живот на тези хора.
Така се губи и време
Да, губим ценно време и допълнително унищожаваме нормални клетки с този вид терапия. Индивидуализираният подход, базиран на генетично профилиране и снемане на генетичен отпечатък на всеки пациент, има безспорни ползи в борбата с онкологичните заболявания.
Таргетните терапии само при онкоболни пациенти ли са приложими или и при други заболявания?
Този вид терапии вече излизат далеч извън обсега на онкологичните заболявания. Вече можем да таргетираме с лекарства-сираци някои генетични заболявания, които са генетично верифицирани. От изключителна важност за този нов вид терапии е нашите пациенти да бъдат генетично охарактеризирани, да знаем точно не само кой е засегнатият ген, но и какъв тип е мутацията в този ген. Говорим за строго индивидуализиран подход, таргетиращ определен вид мутация в конкретен ген. В някои случаи за конкретни пациенти с конкретни мутации се разработва индивидуална терапия. Този вид лекарства се наричат лекарства-сираци.
Обхватът на неинвазивните тестове се разширява постоянно, освен това в последните години беше постигнат напредък и в тяхната чувствителност и специфичност. В началото се предлагаше само скрининг за синдром на Даун, като след това тестовете се разшириха с другите две най-чести анеуплоидии – синдром на Едуардс и синдром на Патау. Включени бяха и други хромозоми и в момента можем да кажем, че най-честите хромозомни патологии вече могат да бъдат окрити с такъв неинвазивен тест. С разработването на този тест стана възможно и неинвазивното изследване на част от известните микроделеционни синдроми, сред които някои вродени болести на сърцето и умствено изоставане. Това не е случайно. Тези болести се откриват ехографски (ако изобщо се откриват!), на доста късен етап в хода на бременността – около 30-та седмица, когато вече е невъзможно да се предприемат последващи действия. За умствено изоставане пък изобщо няма ехографски маркери. Заболяванията от спектъра на микроделеционните синдроми, които са с ясна генетична причина, бяха включени в неинвазивните панели, тъй като най-често те са нововъзникнали при плода. Това означава, че не са унаследени от родител и няма фамилна предистория. В последно време в предлаганите неинвазивни пренатални тестове се включват и конкретни таргетни мутации, които също могат да бъдат търсени при плода чрез изследване на кръв на майката. Говорим за конкретни заболявания, които възникват de novo и не са унаследени. В такива случаи нямаме причина да очакваме, че такова нещо може да се случи при нашето бебе. Например Ахондроплазията е състояни, наблюдавано при „малките“ хора, което се дължи най-често на една случайно възникнала мутация. Изявата на това състояние може да се диагностицира ултразвуково доста късно в хода на бременността – след 25 седмица. А става дума за абсолютно ясна и позната мутация. Което означава, че в майчина кръв много лесно може да бъде проверено за наличието на тази конкретна мутация, която ако бъде открита – ще бъде с произход от плода.
Каква е достоверността и чувствителността на един такъв тест?
Все пак този тест е скринингов, това трябва да се има пред вид. За синдрома на Даун чувствителността, специфичността и достоверността на теста е много висока – 99.9%. Ние в нашата практика нямаме случай със синдром на Даун, който да не се е потвърдил след това с диагностичен метод. За всички останали болести, които описах, без мутационните тестове, чувствителността и специфичността е около 80%. Т.е. все пак има 20% шанс това бебе да не е засегнато. Затова задължителните препоръки при данни за патологичен резултат от неинвазивен тест са непременно да се пристъпи към пренатална инвазивна процедура, последвана от диагностичен ДНК тест. Имали сме случаи, при които патологията, установена с неинвазивния тест не се потвърждава при последващата диагностична процедура и тук е много важно да се обясни откъде идва това „разминаване“ в резултатите. Това не означава, че резултатът от теста е бил грешен. Причината за различните резултати е, че когато изследваме неинвазивно кръв на майката, циркулиращата ДНК от плода е с плацентарен произход. Плацентата може да съдържа увредени клетки. Съществува един много хитър механизъм, който помага на ембриона да изтласка в плацентата евентуално увредени клетки. Така те биват използвани, за да хранят ембриона, а не участват в изграждането на неговите тъкани и органи. Това е т.нар. плацентарен мозаицизъм. Тоест, може да се окаже, че имаме патология само в плацентата, която реално не присъства в ембриона. Това са тези 20% разминаване в резултатите, тъй като честота на плацентарния мозаицизъм е около 20%.
Тези тестове подходящи ли са за всяка бременна жена?
Предвид цената може би не могат да бъдат прилагани масово за всяка бременност. Винаги обаче при фамилна обремененост или предишна бременност с някакво неудачно стекло се събитие, както и при наличие на ехографски маркери за някакво отклонение би трябвало да се препоръча такъв скринингов тест. Той е силно препоръчителен и за всяка жена над 35 г. поради покачването на риска от бременност със синдром на Даун или друга хромозомна аномалия. Това са случаите, за които е редно и препоръчително да бъдат обхванати и консултирани за преминаване през такъв вид скринингов тест. Отделно всяка бременна жена, която е притеснена или има желае да го направи профилактично, също би могла да пристъпи към този тест, без каквито и да било други показания.
Споменахте цената. Виждаме, че всичи са с модерни телефони. Имайки пред вид това, да Ви попитам отново подходящ ли е този тест за всяка бременна жена?
Той даже е по-евтин от цената на най-хубавите модели iphone например. Така че не мисля, че е невъзможен за България, в никакъв случай. Когато стане дума за здраве, много хората изхождат от позицията, че здравеопазването трябва да е безплатно и се питат защо се налага да си правят такива скъпи тестове. Може би това е наложено с годините мнение. Един скъп тест обаче може да се окаже изключително важен за живота на цялото семейство, не дори за един конкретен човек. Така че мисля, че си струва инвестицията.
Защо се случва така, че у нас много бъдещи майки пропускат този важен тест? Чия е отговорността бъдещата родилка да научи за него и да вземе информирано решение дали да го направи или не?
Информираността е много важна. Медиите също играят важна роля за това информацията да бъде поднесена в разбираем вид, за да може да стигне до хората, които биха се възползвали от нея, биха се консултирали и биха стигнали до тези изследвания. Хората се интересуват, четат. Проблемът е, че в интернет има и много грешна информация. Разбира се, водеща е ролята и на лекарите, те трябва да информират пациента за възможностите на тези тестове. Проблемът, с който отново се сблъскваме, е финансов. В много случаи лекарите казват „Ама защо трябва да те изпращам на тези скъпи генетични изследвания, като смятам, че това е излишно?“. Много неща лекарят не може да види, защото те не могат да се диагностицират нито с модерните ултразвукови изследвания, нито фамилната история може да насочи към евентуален проблем. Както казах, много от тези заболявания не са унаследени, те са нововъзникнали при ембриона и е важно поне това, което можем да проверим – да го проверим. Когато си свършим работата добре, може да си спестим доста проблеми в бъдеще и да помогнем на нашите пациенти. Така че информацията за възможностите, с които разполагаме трябва да бъде предоставена, а пациентът да реши информирано дали желае да се възползва от тях или не.
Споменахте, че не всичко се вижда при рутинните прегледи. Важно е да се каже, че лекарите спазват протокол и има неща, които не са в обхвата на ранното диагностициране.
Да, има протокол, който се следва. Конкретни маркери се проверяват в конкретен период от бременността и тези маркери могат да бъдат проследени единствено в този период на бременността. Някои маркери изчезват впоследствие и няма как да се визуализират при по-късните прегледи. Затова е важно бременната жена да премине през прецизирани ултразвукови прегледи през всички ключови етапи от ембрионалното развитие на бебето си. Прави впечатление, че когато пренатално след инвазивна процедура се установи някакъв генетичен проблем (например свързан с определен синдром) и насочващият лекар получи резултатите от генетичния тест, той се запознава със синдрома и вече с друг поглед ултразвуково изследва въпросната бременност и ембриона. При този вече целенасочен преглед, се откриват маркери, които са останали незабелязани при първичния рутинен преглед.
А каква е разликата между неинвазивните тестове и обикновения биохимичен скрининг?
Биохимичният скриниг се основава на математически изчисления съгласно зададени алгоритми и отразява вероятност. Когато установим отклонение в показателите, това е „червена лампа“, че бременната жена трябва да бъде насочена към по-специализирани, по-високо информативни, скринигови тестове или ако се прецени като удачно – директно да се насочи към инвазивен диагностичен тест. При биохимичния скрининг има около 2% фалшиво положителни резултати, което не е проблем, защото тези жени така или иначе се консултират правилно и се насочват към следващи по-специализирани, по-информативни тестове. Бременната жена получава или „добрия“, или „лошия“ резултат достатъчно рано, така че да може ефективно да се вземе решение за тази бременност. Проблем са фалшиво-отрицателните резултати – там, където се получава ниско-рисков резултат, с оценка, че всичко е наред при плода и бъдещата майка вече не търси второ, трето, пето мнение. Тя не се консултира по-нататък. Горе-долу около 4-5 деца на година със синдром на Даун се пропускат от биохимичния скрининг, т.е. тези жени са получили нормален резултат, но в крайна сметка се ражда бебе със синдром на Даун. Това не е малка бройка, все пак 4-5 пропуснати деца е впечатляваща цифра. Неинвазивният тест би диагностицирал и тези случаи. Проблемът е, че когато се роди такова дете, жената казва „А, не, не, не може да е синдром на Даун, защото аз съм си правила изследване“. Т.е. тук отново има проблем с консултацията. Жената, изпълнявайки биохимичния скрининг, смята, че е направила всичко необходимо, а всъщност не ѝ е обяснено, че това е скринингов тест с математическа оценка на вероятност. Той няма такава диагностична стойност, каквато очакваме за категорично заключение дали фетусът е или не е със синдром на Даун.
Какво бихте препоръчали да се промени в здравната система и разбирането на хората по отношение на генетичните изследвания?
Това, което бих препоръчала да се промени, е информираността. Лекарите, здравните специалисти трябва да информират хората, че генетичните изследвания са налични и възможни в България. Това е много важно. В технологично отношение ние сме много добре развита страна. Дори смятам, че имаме повече технологии на глава от населението от много други държави. Имаме и нужните високо-квалифицирани специалисти и кадри да извършват анализите и тези изследвания. Това много добре се видя в COVID ситуацията, когато за кратко време имахме real time PCR-и и специалисти във всяко малко градче. В действителност, технологията е налична, специалистите са налични, липсва информираност. Хората трябва да бъдат информирани и да търсят. Когато имат някакъв здравословен проблем, трябва да се обърнат към специалист, а специалистът да ги насочи, ако е необходимо, за генетично изследване. И отново смятам, че не бива лекарят да преценява дали да препоръча дадено изследване или не само базирайки се на преценката си дали изследването е финансово оправдано. Защото цената на цялостното геномно сканиране например към момента е ¼ от стойността на ремонта на една баня. Така че тук отново е важно да преценим дали си струва инвестицията, а това е инвестиция за цял живот – в много случаи не само за дадения човек, когото изследваме, а и за неговите родственици.